薛定谔的在线入门资源有很多，尤其是官方文档（英文），内容非常详尽，是软件使用方面的最好选择；其次，薛定谔有一系列在线的讲座（中英文都有）和培训，是入门的最佳选择。
点击右上角的Monitor工具，双击查看任务的log，尤其是每个任务的子log，通常薛定谔的log文件会给出来比较详细的错误原因，如果找到了最深一层的报错还是不知道怎么办，可以在社区论坛求助；
比较常见的问题是没有做Protein Preparation和LigPrep，请注意一般导入外部文件后均需要进行预处理。
除此以外clashx电脑版一个月多少钱，以上方式可能无法帮助学习每一个应用程序的原理、背景、适用场景、与其他同类程序的比较以及使用上的技巧，这些内容都是欢迎在社区群讨论的内容！
同时，我们的专栏【蛋白矿工】也会着重于普及这些内容（而不是软件的基本使用）！
薛定谔2021版本之后新增了一个Ligand Strain Energy Rescore的功能，这一功能所产生的Strain能量要如何评价？
如何利用薛定谔的Glide模块，进行反向对接/全局对接以找到化合物可能的结合口袋或作用靶点？
喵大侠：XDock：基于Schrödinger工具包进行反向全局对接，全局搜索化合物的结合位点和作用靶标
薛定谔的安装教程可以参考上海科技大学图书馆的安装教程（其中，License需要使用自己单位的License）：/3986/list.htm
安装完成后，需要修改Hosts文件才可以在计算集群上使用（如果只是在本地计算机上使用CPU的话可以忽视，要在本地使用GPU的话需要添加gpgpu信息），具体修改的文件为安装目录下的schrodinger.host文件。即，在Host文件中添加属于集群作业管理系统的信息：
和其他计算生物学软件类似，Schrödinger也有着不同的图形化界面，包括Maestro（药物研发），Bioluminate（生物学），Material Science（材料学），Canvas（化合物数据管理，已经被Live Design取代）等，其中最常用的界面是Maestro界面；
直接使用XDock脚本，配置好薛定谔软件包之后，自动处理蛋白、配体并进行全局对接；
喵大侠：XDock：基于Schrödinger工具包进行反向全局对接，全局搜索化合物的结合位点和作用靶标
首先，使用蛋白质处理工具（Protein Preparation Wizard）对蛋白质结构进行处理，随后使用SiteMap工具进行配体结合位点的搜索（这两个面板都可以在Maestro主界面右上角的TASK中找到）。
随后，分析SiteMap找到的结果，在Workspace Navigator中调出“SiteScore”属性，该属性为SiteMap产生的配体结合位点的评价，1则说明该位点较好（有可能筛到nM水平的分子）。基于SiteMap的结果找出合适的位点后，利用产生的白色虚原子进行打格。
使用薛定谔官方脚本：pv_convert.py进行转换，该脚本也可以用于将复合物结构转化为仅蛋白、仅配体或pose-viewer文件。
可以考虑使用TASK中的MMGBSA面板！该面板可以直接导入pv文件或者选择当前project文件中的受体和小分子进行合并，并优化小分子与蛋白界面的结构，产生复合物结构及对应的MMGBSA结合自由能。
如果存在参考分子，通常会目视筛查那些打分相较于参考分子更好的分子（目视筛查的意义是确认对接的结合模式是否正确，当然，如果对接的分子来源于药物化学家提供的先导化合物的修饰库，MCS Docking或许是更好的选择）；
如果不存在参考分子，则往往需要根据前几个分子的Pose来确定打分的合理性，如果打分过差（高于-8.0），通常要考虑是否需要进一步的口袋优化；即使打分较好（低于-12.0），往往也需要仔细的目视筛查；
在无参考分子的情况下（这种情况下，我们通常没有配体-蛋白复合物的结构clash怎么从文件导入，因此筛选时所用的结构合理性也是需要考量的问题），打分的效力有限。
第二类工具是：MMGBSA、Ligand Strain Energy Rescore等，这些程序采用更精准的能量计算方法或者计算具有特殊意义的能量项，来帮助我们对筛选到的分子重新排序。
通常，MMGBSA打分之间的相对值被认为是比较精确的，而Ligand Strain Energy Rescore所产生的Strain能量则可以以5 kcal/mol作为阈值来过滤掉一些应变能偏高的配体分子。
第三类工具是：Ligand Interaction Filtering，这一类工具可以筛选与某些蛋白质残基形成关键相互作用的分子。
批量的蛋白质-配体MD已经被广泛用于虚拟筛选后的进一步筛选的方式，在薛定谔中，我们可以搭配Desmond模块完成这一任务，plmd（Wang-Lin-boop/Schrodinger-Script）为这一工作流提供了自动化脚本。
图中，一般建议勾选开启二硫键形成（自动连接符合条件的Cys形成二硫键）、填补侧链和loop缺失以及采样水的朝向。
该程序所对应的命令行版本 prepwizard 有更多的功能，包括替换硒代氨基酸、处理糖基化棕榈酰化等修饰、去氢再加氢、额外指定fasta文件、肽链封端等功能。
如果这两个蛋白结构可以align的话可以把第二个蛋白里的辅酶结构merge到第一个里面。然后跑一下Prime 里面的refine binding site。
看样子大家对开源的PyMOL有不少问题。Warren Delano（PyMol的作者）在世时和我们合作很密切。不少Maestro里面的图像显示是他指导的。他去世后，他的遗孀担心将来PyMOL没有人维护所以问薛定谔能不能维护。薛定谔保持了Warren当年的模式，有开源和incentive版本。
我到是没有听说有editor会问你的PyMOL版本是哪个。我想应该不用担心的。
一般来说，你应该先建立一个足够合理和准确的WT结构的模型，然后，在这个模型的基础上，通过类似于薛定谔中Residue Scanning的技术来构建突变体结构，随后，通过MD等方法进一步优化结构，观测不同突变体的动力学性质。
如果要分析的是稳定性和亲和力，可以用Residue scanning做。这是基于MMGBSA的方法。一般来说如果delta stability 或者 delta affinity高于3 kcal/mol, 这突变很有可能降低稳定性和活性。如果你的突变时从小氨基酸突变为大的，注意调整优化范围。由于MMGBSA不是很准，所以建议选择3kcal/mol以下的分析。
一般不需要保留水分子，因为MM-GBSA本身就有处理溶剂效应的部分。除非一些关键的水桥分子（bridging water）。
用的是OPLS_2005，原因是OPLS4和2005在对接上精度差别不大，但是OPLS4的速度要慢。
3. 小分子构象采样不够，可以在对接时进行增强采样；如果对接程序中增强采样还是不够的话，最后可能需要用Macromodel采样,然后选多个构象作为输入。这时记得点掉Canonicalize input conformation。
常用的三点水模型是SPC和TIP3P，四点水模型是TIP4P。四点水的计算速度要更慢，但如果只是关注室温下的蛋白结构变化，四点水模型的作用不大，一般选择默认的SPC就可以。OPLS系列力场也是在SPC水的力场下进行优化的。
先把作业写出来，然后在命令里添加-raw 选项。这会输出1000个对接构象。最后按照Piper Energy排列挑选。这个方法在重现晶体结构的验证工作中可以把 成功率( CA RMSD 2A) 从60%提升到 80%。
使用的是Prime loop sampling的方法，原理是从loop的两端把残基一对一对的加上去，然后按照主链的rotamer进行采样。
其中，2 和3 适用于不同分子对接结构的聚类，可以用于虚拟筛选之后的分析。
Glide Peptide Docking的要求是小于500个原子，100个二面角。一般这大概相当于11个氨基酸残基。
2-起始 feature (比如RDKit 里面选择的是氢键供受体数等，链接里有)；
深入讨论的话，Daylight 曾经用 FP 计算过他们数据库的化学空间，即在对应的位点上的结构是否真的存在。比如得到一个 010 的 FP，如果能特异性的确定(术语不对，大概是这意思)第二位的 1 对应的是个氨基结构，那么就可以用这个位点的值进行相似性筛选，这也是几乎所有FP算法能够进行相似性筛选的基础。
我的做法是使用薛定谔官方脚本trj_merge.py将多条轨迹合并后使用trj_center.py处理pbc,然后使用trj_essential_dynamics.py对指定ASL的CA进行主成分分析，得到PCs。关于自由能形貌图的绘制我没有找到官方脚本，我是通过gmx_sham对PC1及PC2进行分析得到xpm，再对xpm进行可视化，这中间涉及一些文本处理。
需要注意的是Desmond距离单位是Å，而gmx是nm，PCs的量级有差异。
对接的目的是为了寻找蛋白空间中最优的小分子构象，这里的“最优”，很多时候是以晶体结构为参照标准的，也即最后的对接构象能最大程度的“复原”晶体结构，理论上可以用 RMSD 参考。
因为空间构象有无穷多个，最终是以结合构象与自由分子的能量差来进行筛选的，这种计算能量差的函数也就是打分函数，需要注意的是，
1) 不同的软件有不同的打分函数，或有不同的侧重点，其中之一的简单的实现方式是加不同的权重，比如 AutoDock 对氢键的权重，O-H 是角度的 cos^4，而 N-H 则是 cos^2；
2)“最优”的构象不一定是能量差最大的构象，需要综合考虑，比如是否是已知或常见的靶点，是否合理的氢键位置和数目，是否合理的亲疏水相互作用等等。对于打分函数的计算需要细化到：
a) 刚体与刚体的对接clash怎么从文件导入，即不改变它们的构象，只通过简单的平移和旋转改变它们的相对位置；
b) 半柔性对接，即蛋白结构是刚体，小分子是柔性的，其构象可以通过单键的旋转进行改变，这种模式是以 AutoDock 为代表大部分分子对接软件的基础；
c) 柔性对接，也即蛋白和小分子都是可以改变构象的，典型的代表就是薛定谔的 Induced-Fit Docking。
2- 需要计算分子间的各种相互作用力，典型的有氢键，库仑力，范德华力，和溶剂极化作用力，根据需求也可以添加其他的作用力，比如金属的配位键能，各种添加的约束力，例如：单点固定位置约束，多原子相对位置约束，角度约束等。
由于三维的化学空间有无穷多个，为了加快计算速度，为了把耗时的打分函数计算从 CPU 转到 GPU，通常情况下，计算会被分为两步：
a) 蛋白口袋的力场格点文件的计算，在以笛卡尔(Cartesian)坐标为代表的 x,y,z 轴上，以某一个很小的间距计算每个点的蛋白原子对其的相互作用力，也即类似于构建物理上对这点的力场，构建一个“全域”的力场格点文件。为了保证力场格点文件的合理性和有效性，数学上理解也即要保证力场的连续性也要考虑计算的速度和效率，通常情况下，格点的间距被设置为碳碳单键的四分之一，也即 0.375埃(AutoDock)。
b) 打分函数的计算，GPU 模式下，由于力场的格点文件已经被创建好，其包含的各种相互作用力能被很简单的转移到 GPU 上，对于重复性的运算，这样就能最大程度的加快运算。计算被分成这两步有很多的好处，最典型的就是对力场格点文件的分析，比如对已知的蛋白及其靶点，通过分析可以了解其关键的相互作用。
其中，焓驱动的蛋白质折叠有稳定的构象，具备发生共进化的生物物理基础，而熵驱动的没有稳定的构象，不具备发生共进化的生物物理学基础，所以用基于共进化的方法能不能学到熵驱动蛋白折叠的规律可能存疑。
因为在稳定的结构域内残基之间存在稳定的几何关系，所以共进化能够以蛋白质的稳定折叠（自由能）作为选择的依据，从而可以在同源家族中看到共进化，但如果没有稳定的构象，共进化中选择的基础是什么？
现在我们能看到的可以预测出结构的disorder区域，似乎都是因为protein-motif相互作用而存在蛋白间形成的稳定构象，进而产生了共进化信息，但如果不存在这种protein-motif相互作用，数据驱动的方法又从哪里去捕捉这种共进化信息呢？
1-先把活性位点跟这些突变位点的关系确定，如果离得比较远，可以用同源建模的结构筛选，如果离得很近，那就要看这些位点是不是可能对活性口袋造成影响；
2-已知的小分子，是否报道了结合位点？如果报道了，对接到对应的位点看看结合模式，如果没有，尝试做全局对接鉴定一下结合模式，看看两个分子活性的强弱能不能通过计算反应出来。
